慢性乙型肝炎(CHB)是由HBV引起的、以肝脏受累为主的乙类传染性疾病。CHB患者如果没有及时有效的抗病毒治疗，疾病会逐渐进展为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌(HCC)等。然而，由于绝大多数CHB患者为幼年期感染，机体免疫系统不能及时有效的清除病毒而出现对病毒的免疫耐受状态，而目前应用的抗病毒药物对免疫耐受期患者疗效也不令人满意。因此，国内外指南对CHB抗病毒的适应证均有明确推荐，首先是HBV DNA阳性，其次是ALT持续异常。
但是，越来越多临床研究显示，ALT不能完全代表肝组织的炎症，且不能反应肝纤维化程度。对于一些不符合现有抗病毒治疗适应证的CHB患者，即使是低病毒血症患者，疾病仍隐匿进展，如不及时治疗，仍因发生失代偿期肝硬化、HCC等导致死亡。同时，CHB治疗药物可及性好，特别是强效低耐药的核苷(酸)类似物(NUC)价格明显下降、长期治疗的安全性好。因此，适时扩大CHB治疗的适应证，未来实现应治尽治，具有重要的临床意义。本文将就扩大CHB患者抗病毒治疗适应证利与弊及不同疾病状态采用不同抗病毒治疗策略进行综述。
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1扩大抗病毒治疗适应证有利于及时阻止疾病进展，降低肝硬化和HBV相关HCC
2019年我国指南已经放宽了CHB抗病毒治疗指征，只要血清HBV DNA阳性、ALT持续异常[大于正常值上限(ULN)]且排除其他原因导致的ALT升高，建议抗病毒治疗。同时，对于ALT正常的人群，如肝组织学检查提示肝脏存在明显炎症(≥G2)或纤维化(≥S2)、有乙型肝炎肝硬化/HCC家族史且年龄>30岁、或年龄>30岁且无创检查或肝组织学检查提示肝脏存在明显炎症或纤维化，以及有HBV相关的肝外表现等，也建议抗病毒治疗[1]。但是，临床中仍有部分未达到抗病毒治疗标准的患者疾病隐匿进展，导致不良预后。因此，2022年中华医学会肝病学分会发布《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》[2]，对于CHB抗病毒治疗适应证做了进一步扩大，特别强调HBV DNA检测灵敏度、ALT治疗阈值、年龄、家族史、不确定期、低病毒血症等问题，以求更多患者获益。
1.1 提高HBV DNA检测灵敏度，对基线或治疗后低病毒载量患者及时干预
HBV DNA阳性是CHB患者抗病毒治疗的首要条件。来自中国台湾的研究[3]提示，尽管HBV DNA
106拷贝/mL组明显降低(1.3% vs 14.9%)，但低病毒血症的患者仍然存在肝硬化、HCC的发生风险。
同样即使接受抗病毒治疗，持续低病毒血症的CHB患者仍会出现疾病进展。韩国的一项研究[4]共纳入875例恩替卡韦初治CHB患者，中位随访4.5年，结果提示498例患者获得持续病毒学应答(HBV DNA持续
目前高灵敏实时定量PCR试剂的检测下限已降至10~20 IU/mL，积极推广高灵敏检测试剂，提高HBV DNA检测灵敏度，尽早检出低病毒载量患者，有利于尽早启动抗病毒治疗或及时调整方案，进而降低肝硬化、HCC等发生率。
1.2 降低CHB患者的ALT治疗阈值，有利于CHB患者治疗
目前我国成人ALT正常值参考区间为男性9~50 U/L，女性7~40 U/L(不加5′-磷酸吡哆醛)；男性9~60 U/L，女性7~45 U/L(加入5′-磷酸吡哆醛)[7]。然而，即使ALT在正常值参考区间内，未接受抗病毒治疗的CHB患者仍可发生肝硬化和HCC。
在中国台湾的REVEAL研究[8]中，共纳入3342例未接受抗病毒治疗的CHB患者；结果显示，与2154例ALT
20 U/L组195例，ALT>20 U/L组与ALT≤20 U/L组相比，肝组织中出现明显炎症(≥G2)、纤维化(≥F2)的比例升高(44.6% vs 26.5%，61.0% vs 41.7%)；同时HBV DNA≥2000 IU/mL组与HBV DNA
20 000 IU/mL)，结果显示，与NUC治疗组相比，免疫耐受组预期HCC累积发生率(12.7% vs 6.1%)、死亡/肝移植率(9.7% vs 3.4%)均明显升高。
因此，降低CHB患者的ALT治疗阈值，有利于尽早启动抗病毒治疗，进而降低肝硬化、HCC等发生率。
1.3 年龄、家族史是启动抗病毒治疗的重要指征
许多研究和国外指南均指出，肝硬化或HCC家族史、年龄>30岁，均是CHB患者疾病进展的独立危险因素。因此，ALT正常、HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染者，只要符合年龄或家族史其中一项，即推荐抗病毒治疗[12]。
我国的一项研究[13]显示，年龄>30~34岁，病毒性肝炎、HCC、慢性肝病的死亡风险逐渐增加，其中15~74岁发生原发性肝癌的死亡风险与年龄呈线性相关。同时，一项中国台湾的队列研究[14]共纳入4808例HBsAg阳性携带者，平均随访8.9年，与无HCC家族史(父母、兄弟姐妹、子女等一级亲属有HCC病史)组相比，具有HCC家族史组发生HCC的RR值为2.41(95%CI：1.47~3.95)，如家族中2例及以上亲属有HCC病史，则RR值可升至5.55(95%CI：2.02~15.26)，同时发生肝硬化的OR值为2.29(95%CI：1.68~3.11)。美国一项研究[15]共纳入347例HCC患者和1075例健康者，结果提示HCC的发生与HCC家族史密切相关(调整OR=4.1，95%CI：1.3~12.9)。美国另一项研究[16]共纳入8539例CHB患者，其中317例患者发生HCC，而HCC家族史(OR=32.9，95%CI：3.76~288)、种族(亚裔OR=11.6，95%CI：2.63~50.8)是无肝硬化的CHB患者发生HCC的危险因素。
因此，年龄和/或家族史是CHB患者启动抗病毒治疗的重要指征，不需要两者同时兼备。
当然，扩大抗病毒治疗适应证存在一定的弊端，其主要原因在于目前使用的药物抗病毒效果不尽如人意。例如，丙酚替诺福韦的全球Ⅲ期临床试验中，HBeAg阳性CHB患者治疗48周、96周，分别仅有64%、73%患者达到HBV DNA
2不同疾病状态采用不同抗病毒治疗策略，使患者取得最大获益
2.1 HBeAg阴性CHB患者全部抗病毒治疗
慢性HBV感染者进入免疫清除期后，可以出现自发性HBeAg阴转或血清学转换，成为HBeAg阴性CHB。此时，患者已不再是免疫耐受状态，即使ALT正常，疾病仍会隐匿进展。
在一项韩国队列研究[17]中，共纳入5414例HBeAg阴性且无肝硬化患者，年龄>40岁(平均47岁)，平均随访8.9年，其中非活动组(HBV DNA
2000 IU/mL，ALT正常)900例、轻度活动组(HBV DNA>2000 IU/mL，ALT 1~2×ULN)396例、活动组(HBV DNA>2000 IU/mL，ALT>2×ULN)546例，活动组(中位ALT 124 U/L)均接受NUC抗病毒治疗，而病毒复制组(中位ALT 25 U/L)没有接受抗病毒治疗；结果显示，与活动且接受NUC治疗组相比，未接受治疗的病毒复制组HCC发生率、死亡/接受肝移植率(HR分别为1.76、2.14)明显升高，同时轻度活动但未接受NUC治疗组(中位ALT 51 U/L)HCC发生率(HR=1.64)也明显升高，且最主要的临床终点事件是HCC，占所有临床终点事件的62.5%。
我国一项研究[18]显示，101例ALT
因此，HBeAg阴性CHB患者应全部接受抗病毒治疗，且无论选择NUC还是PEG-IFN，长期治疗均可获得较好的应答效果，从而改善肝组织学病变，显著降低肝硬化、HCC的发生。
2.2 HBeAg阳性CHB患者分层治疗策略
对于ALT>ULN的HBeAg阳性CHB患者，排除其他原因导致的ALT升高后，即可启动抗病毒治疗。
对于ALT正常的特殊人群，如有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史、无创指标或肝组织学检查提示肝脏存在明显炎症(S≥2)或纤维化(F≥2)、年龄>30岁、肝外表现等，也建议启动抗病毒治疗；治疗48周时，采用高灵敏度的定量PCR法检测病毒学应答情况，如存在低病毒血症，可调整治疗策略，换药或联合治疗[2]。同时，2021年美国指南[20]提出，对于ALT正常、HBV DNA≥2000 IU/mL的HBeAg阳性CHB患者，是否抗病毒治疗也应该考虑患者的意愿；对于需要长期治疗的肝纤维化程度较低者(F
对于不确定的“免疫耐受期”患者，如ALT正常、HBV DNA高载量，但HBeAg、HBsAg定量不是高水平；或HBV DNA不是持续高水平的患者等，如果条件允许，最好行肝组织活检，提示肝脏有明显炎症或纤维化后应及时启动抗病毒治疗。
总之，乙型肝炎抗病毒适应证在不断扩大，仍不能满足临床的全部需要，患者是否启动抗病毒治疗需要临床医生认真评估。同时，患者病情随时会出现变化，包括已经启动抗病毒治疗的患者都需定期复查，随时启动或调整治疗策略。期待未来能够有新的药物问世，进一步提高疗效，以求达到只要HBV DNA阳性就开始抗病毒治疗，应治尽治、愿治尽治，最终降低肝硬化、肝衰竭和HCC等发生，使患者获得最大获益。
引证本文 Citation
韩超, 窦晓光. 扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗适应证: 利大于弊[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(1): 22-26.
